Výnimočné alebo zriedkavé. Také sú ochorenia, ktoré sa označujú aj ako orphan. A medzi ne sa radí aj ochorenie tzv. hereditárny angioedém, ktorý poznajú pacienti a lekári pod skratkou HAE. Čím si prechádzajú pacienti s HAE, o tom sa budeme rozprávať s prof. MUDr. Milošom Jeseňákom, ktorý je zároveň garantom hlavného špecializovaného centra pre hereditárny angioedém so sídlom v Martine.
Skúsme si najskôr zadefinovať, čo vlastne sú a kedy ide o zriedkavé ochorenie. Aký je rozdiel medzi bežnými ochoreniami, ktoré poznáme, a skupinou zriedkavých ochorení, ktoré sa označujú aj ako orphan?
Samotné zriedkavé choroby alebo ochorenia, v závislosti od toho, akú nomenklatúru použijeme, sú definované svojim výskytom rôzne v rôznych častiach sveta. V Európe máme univerzálnu definíciu, že sú to všetky choroby alebo chorobné stavy, ktoré postihujú menej ako 1 z 2 000 ľudí, čiže 5 z 10-tisíc plus mínus.
To je základné pravidlo, aby sme nejaké ochorenie označili ako orphan alebo zriedkavé. Celkovo sa predpokladá, že do tej skupiny patrí asi 6 až 8-tisíc rôznych chorôb, chorobných stavov, z ktorých približne 80 percent je geneticky podmienených. To znamená, že máme gén, ktorý vyvoláva danú chorobu. Stále však máme asi 20 percent zriedkavých chorôb, ktoré vznikajú buď na základe kombinácie viacerých faktorov vplyvom prostredia, prípadne niektorých iných mechanizmov, ktoré dodnes neboli identifikované a nevieme ich presne odhaliť, ale vyskytujú sa s danou prevalenciou, ako som povedal, teda 1 na 2000 ľudí.
Už aj z toho vyplýva, že ide o pomerne veľkú výzvu a treba povedať, že 21. storočie je označené ako storočie zriedkavých chorôb a musím povedať, že vo všetkých medicínskych oblastiach a odboroch sa upriamuje práve pozornosť na tieto ochorenia. A to najmä preto, že ide o ochorenia, ktoré vyžadujú vysoko špecializovanú starostlivosť, vysoko špecializovanú a nezriedka finančne náročnú liečbu. Samozrejme, je veľmi dôležité o nich rozprávať a zvyšovať povedomie tak laickej ako aj odbornej verejnosti, aby sme ich včas zachytili. Čím skôr zachytíme, tým ich lepšie liečime a tým zlepšujeme prognózu týchto pacientov.
Poďme už konkrétne k ochoreniu hereditárny angioedém, ktorý poznajú najmä pacienti a lekári pod skratkou HAE. S čím bojujú títo pacienti? Čo toto ochorenie spôsobuje a aký je momentálny výskyt na Slovensku? Je možné povedať, že aj keď máme nejakú skupinu pacientov, ktorí už sú podchytení, existuje skupina pacientov, ktorí ešte neboli odhalení a teda zriedkavé ochorenie nemusí byť až také zriedkavé?
Je to veľmi zaujímavé ochorenie. Jednak sa mu venujem relatívne dlho, predstavuje jednu z mojich srdcových záležitostí v medicíne, ale je zaujímavé aj preto, že keď si otvoríte ktorúkoľvek učebnicu medicíny, či už detského lekárstva, vnútorného lekárstva a nalistujete si časť opuchové stavy, paradoxne hereditárny angioedém je väčšinou uvedený medzi prvými diagnózami, na ktoré treba myslieť a pritom je to väčšinou tá najzriedkavejšia z tých diagnóz.
Ale je potrebné na to myslieť najmä u niektorých pacientov, ktorých v rodinách viacerí členovia majú podobné príznaky. Už samotný názov choroby naznačuje, o čo ide. Hereditárny znamená, že je geneticky podmienený, to znamená, že máme gén, ktorý zodpovedá za vznik daného ochorenia. Tento gén kóduje veľmi dôležitú bielkovinu v imunitnom systéme, ktorá má inhibičné alebo negatívne regulačné funkcie a pokiaľ chýba funkcia alebo celkovo tvorba tejto bielkoviny, dochádza k nekontrolovaným opuchom.
To je práve druhá časť názvu ochorenia, a to angioedém, edém teda opuch a angio cievneho pôvodu. Je to teda vrodené ochorenie, ktorého klinické príznaky vyplývajú z prechodnej zvýšenej priepustnosti cievnej steny pre tekutinu.
Čo to znamená pre pacientov, pre život konkrétneho pacienta s HAE? Prejavuje sa to len atakom?
Pre samotného pacienta to znamenajú tzv. záchvaty alebo ataky opuchov, opuchových stavov, ktoré môžu postihovať buď kožu alebo vnútorné orgány. Asi najlepšie diagnostikovaľné sú kožné prejavy, títo pacienti sú väčšinou aj skoro odoslaní do centier k špecialistom. Veľmi typické pre tieto opuchy je, že sú často asymetrické, môžu postihovať jednu ruku, jednu nohu alebo aj viaceré časti tela, nezriedka môžu mať svoju lokalitu aj na tvári, kde často pôsobia pre týchto pacientov veľmi znetvorujúco.
Musím povedať, že najmä moje mladé pacientky to veľmi ťažko nesú, nerady sa fotia počas toho záchvatu, čo je ale často veľmi dôležité, aby sme videli, ako záchvat v plnom svojom rozvinutí vyzerá. Tieto opuchy nie sú alergického pôvodu, ale väčšinou je to prvá reakcia, keď sa taký pacient dostane k špecialistovi, alergiológovi alebo dermatológovi, ten si povie, že skúsi nejakú antialergickú liečbu a hľadá, aký alergén by za tým mohol byť. Ale za týmto nie sú alergény a ani nefunguje antialergická liečba.
To zistí aj sám pacient, či si dá alebo nedá daný liek, stále je to rovnaké. Tieto opuchy nesvrbia, majú skôr pocit bolestivosti, napnutia, trvajú 3 až 5 dní a potom spontánne odznejú. Ide najmä o opuchy tvárové, alebo opuchy na rukách a nohách, ktoré sú relatívne dobre pozorovateľné. Oveľa nepríjemnejšie sú ale opuchy vnútorných orgánov, veľmi ťažkým diagnostickým problémom sú záchvatové, ťažké bolesti brucha, ktoré vyplývajú z opuchu črevnej steny. Často to vyzerá ako náhla brušná príhoda, nezriedka sú pacienti prijatí do nemocnice, nezriedka dokonca aj operovaní pre podozrenie napríklad na zápal slepého čreva.
Inou možnosťou je opuch v oblasti dýchacích ciest, čo je veľmi nebezpečné, pretože títo pacienti, pokiaľ sa u nich opuch objavuje v dýchacích cestách, sa môžu reálne aj zadusiť. Keď sme analyzovali skupinu našich pacientov, našli sme takmer 30 pacientov, ktorí zomreli z dôvodu zadusenia pre neskorú alebo nesprávnu diagnostiku tohto ochorenia. Čo sa týka výskytu, celosvetovo sa odhaduje, že výskyt tohto ochorenia je 1 na 15 až 1 na 100 000 jedincov populácie, tie dáta sú pomerne variabilné. Treba povedať, že v mnohých krajinách nie je táto choroba dobre preskúmaná, preto môže byť opticky ten výskyt zriedkavejší.
Naopak máme krajiny, ako napríklad Island, kde ten výskyt je 1 na 12 až 15 000. Je to ale tým, že je tam relatívne malý počet obyvateľov a je tam zopár rodín s týmto ochorením, ktoré sú relatívne reprodukčne zdatní, preto ich je tam toľko. Na Slovensku sme v zlatom strede, predpokladáme, že tých pacientov je 1 na 50 000 a ako vyplýva z nášho národného registra, máme okolo 100 pacientov, ktorí sú zachytení, diagnostikovaní a väčšina z nich je sledovaná v jednom z dvoch centier pre toto ochorenie.
Už ste spomínali, že špecifikom tohto ochorenia je práve to, že ide o dedičné ochorenie. Ako sa dedí HAE v rodine? Akým spôsobom to sledujete? Viem, že spoločne s pár špecialistami, viete odsledovať rodokmene v rodinách tohto ochorenia. Ako to vyzerá v praxi?
Na doplnenie, ochorenie hereditárny angioedém patrí do veľkej skupiny vrodených porúch imunity, imunitného systému, kde patrí asi 460 rôznych syndrómov. Takže my, čo sa zaoberáme touto problematikou, máme čo robiť každý rok, keďže každoročne pribúda zopár nových ochorení, nových pár jednotiek z tejto skupiny.
Hereditárny angioedém patrí do skupiny tzv. komplementopatií, komplement je veľmi dôležitá časť vrodenej imunity, kde je zaradená práve aj porucha nazývaná hereditárny angioedém. Čo sa týka dedičnosti, je to veľmi zvláštne a zaujímavé, pretože väčšina vrodených porúch imunity je dedená tak, že potrebujete od každého z rodičov dostať chorý gén alebo mutovaný gén, a až keď sa u dieťaťa stretnú dva takéto gény, vznikne ochorenie.
Je jedno či od otca alebo od matky?
Áno. V prípade klasických foriem vrodených porúch imunity aj metabolických ochorení je to takto. V prípade hereditárného angioedému je to veľmi zaujímavé, lebo ochorenie je dedičné iba na základe jedného poškodeného génu. Takže či už otec alebo matka, ak má toto ochorenie, 50 percent jeho potomstva, čiže polovica detí, by matematicky mala trpieť hereditárnym angioedémom.
Nezriedka sa ale stáva, že z tých detí to môže byť viac ako 50 percent, lebo matematika v klasickej klinickej medicíne nemusí 100 percentne fungovať. Veľmi dôležité je povedať, že je to ochorenie, ktoré nie je viazané na pohlavné chromozómy, to znamená, že postihuje tak mužov ako aj ženy, a nezriedka postihuje v tej populácii viacerých členov. Ja by som práve ukázal taký jeden rodokmeň.
Skúsme si to ukázať, lebo lepšie je raz vidieť ako veľakrát hovoriť.
(prof. Jeseňák drží v rukách obrázok diagramu rodokmeňa, čas 09:44- pozn. redakcie) Keď sa pozrieme na obrázok, vidíme jednotlivé generácie jednej rodiny. Vidíme až päť generácií, od najstarších až po najmladších, pričom štvorčeky sú mužské pohlavie, krúžky sú ženské pohlavie, a tí, ktorí sú tmavo vyznačení, trpia na dané ochorenie.
Vidíte klasickú rodinu s hereditárným angioedémom, a keď sa pozriete do každej generácie, nájdete jedného alebo viacerých pacientov. A vidíme, že príčina „nešťastia“ rodiny je praprastarý otec, od ktorého sa následne dedilo ochorenie. Čo je ale veľmi dôležité, na tomto diagrame je viacero zaujímavosti. Nielenže mám osobný vzťah k tejto rodine, pretože posledné tri slečny z tohto diagramu sú u mňa v sledovaní a sú to moje známe z môjho rodiska, ale veľmi zaujímavé sú aj tieto preškrtnuté štvorčeky.
To sú pacienti, ktorí zomreli, štyria muži z tejto rodiny sa zadusili na základe neskorej diagnostiky tohto ochorenia. Takže tu vidíte rodinu, ktorej prakticky štyria členovia zomreli vo veku od 30 do 40 rokov na zadusenie sa, čo je veľmi nepríjemné.
Z diagramu vyplýva, že ochorenie pochádza od mužských členov rodiny.
Tu to tak vyzerá, áno.
A na konci diagramu sú s ochorením dievčatá? Takže ochorenie zdedili od otca?
Áno, presne tak. Toto ochorenie postihuje mužov aj ženy, pretože nie je viazané na pohlavné chromozómy. Ak je niečo viazané na pohlavné chromozómy, tak sa buď dedí po mužskej línii alebo tak, že matka je prenášačka a syn to po nej zdedí, pričom u neho sa dané ochorenie prejaví.
Už ste spomenuli, že pacienti s HAE bojujú s atakmi, ktoré sú, pokiaľ viem, nepredvídateľné, môžu ich vyvolať aj bežné situácie, ako napríklad stomatologické ošetrenie, zákrok, u žien menštruácia, prípadne stres, ktorý v tomto období zažívame. Aké sú možnosti liečby? Pretože, čo viem, liečba možno nie je vždy úplne šťastná najmä pre ženy, pretože spomínané ataky sa kontrolujú podávaním liečby mužskými pohlavnými hormónmi. Je tá liečba v súčasnosti dostatočná?
Ešte na doplnenie k tomu, že záchvaty sú nepredvídateľné. Keby sa ma niekto opýtal, aký je najdôležitejší prívlastok tohto ochorenia, povedal by som dva. Je to nepredvídateľné ochorenie a je život ohrozujúce. To je veľmi dôležité. Pacienti nevedia, kedy prídu záchvaty. Frekvencia môže byť variabilná v čase, rozdiely môžu byť dokonca medzi členmi v rodine, napriek tomu, že majú rovnakú mutáciu. Väčšina záchvatov je spontánna, to znamená, nemáme žiadnu príčinu, ktorá by ich vyvolala. Spomenuli ste stres, veľmi typickí sú naši vysokoškoláci, rastie nám frekvencia záchvatov počas skúškového obdobia, naštartovať záchvaty u človeka s ochorením môže úmrtie.
U časti pacientov môže záchvat naštartovať aj mierny úraz, napríklad niekde si buchne ruku o dvere a opuchne mu celá ruka, pričom ten opuch nezodpovedá závažnosti alebo miernosti daného úrazu. No a čo sa týka liečby, áno, liečbu rozdeľujeme na niekoľko typov. Máme liečbu, ktorá musí byť zabezpečená u každého pacienta, a to je liečba akútneho záchvatu. Každý pacient musí mať k dispozícii dve dávky liekov na zvládnutie opuchového stavu, pričom sú to lieky, ktoré sa buď podávajú podkožne, čo si môže pacient aplikovať sám, alebo vnútrožilovo- v tom prípade musí pacient ísť do zdravotníckeho zariadenia. Pre najviac frekventných pacientov, teda tých, ktorí majú najvyšší výskyt daných záchvatov, existuje tzv. dlhodobá preventívna liečba, ktorá slúži na to, aby sme pacientov zbavili stresu, že sa objaví čoskoro záchvat.
Pre vašu predstavu, frekvencia záchvatov môže byť veľmi variabilná, niekto má jeden záchvat raz za pár rokov, ale máme aj pacientov, ktorí majú takéto opakované opuchy 2-3x do týždňa, tí najťažší pacienti majú niekoľko záchvatov v priebehu jedného mesiaca. Tam jednoznačne musíme dávať pozor, aby sa nezadusili, aby neboli stále doma preto, že majú záchvaty. V takom prípade máme na Slovensku dve možnosti liečby, jedna je tá, ktorá je relatívne dobre dostupná, a to sú už spomínané mužské pohlavné hormóny.
Tie fungujú veľmi zvláštnym spôsobom a to takým, že zvyšujú tvorbu tej chýbajúcej bielkoviny v pečeni. Len samozrejme, povedzme u mladého muža či dospelého muža nemusí byť problém, keď mu pridáme trošku „anaboliku“, lebo to sú naozaj anabolické lieky, ale u ženy, už keď ideme s nízkou dávkou, to môže spôsobovať veľmi závažné nežiaduce príhody. Napríklad zvýšenie ochlpenia, zhrubnutie hlasu, strata menštruácie, neplodnosť, strie, tie klasické zmeny na koži, prírastok hmotnosti, nervozita, vysoký krvný tlak.
S tým potom zrejme súvisí sociálna izolovanosť pacienta.
Už samotné ochorenie negatívne vplýva. Len pre zaujímavosť, asi 40 percent pacientov s hereditárným angioedémom trpí na depresívnu symptomatológiu, podstatná časť týchto pacientov udáva, že ochorenie ich limituje v kariérnom, profesionálnom alebo edukačnom procese vzdelávania a podobne. Čiže je to ochorenie, ktoré ovplyvňuje nielen samotného pacienta, ale ovplyvňuje celú rodinu okolo neho, pretože aj ostatní členovia, ktorí aj nemajú toto ochorenie, sú v strese, že ich príbuzný opuchne.
Ten dopad je naozaj zlý, a keď ho ešte umocníme dnes nie veľmi šťastne zvolenou liečbou, ktorá má aj nežiaduce účinky, o to viac tento efekt môže byť zlý. Práve preto som veľmi rád, že aj na Slovensko prichádzajú nové možnosti prevencie, aj keď zatiaľ sa nám nepodarilo dohodnúť so zdravotnými poisťovňami, aby takáto liečba bola pre tých najťažších pacientov hradená, teda liečba, ktorá pozostáva v podkožnej aplikácii injekcie raz za dva týždne.
Výhoda teda tej najmodernejšej liečby je, že si ju pacient dokáže aplikovať sám a nemusí ísť do nemocnice?
Áno. Pacient si ju dokáže po edukácii aplikovať sám, ide o veľmi jednoduchý proces podávania. Pre mňa je ale ešte väčšou výhodou účinnosť tej liečby, lebo keď ju porovnáme s inými alternatívami, ktoré sú povedzme lacnejšie, tak ten variant je taký, že u 7 z 10 pacientov sa dostaneme do bezpríznakového štádia, čo je niečo neuveriteľné.
Keď si uvedomíte, že pacient, ktorý mal dvakrát do týždňa opuch tváre, jazyka, dýchacích ciest, brucha, ruky, nohy a podobne, a keď mu dáte raz za dva týždne injekciu a pacient je odrazu bezpríznakový, je to niečo neuveriteľné. Tým, že s týmito pacientami žijem už veľmi dlho, a aj vďaka mne a mojim kolegom sa nám podarilo zachytiť prakticky väčšinu z nich na Slovensku, aj keď určite ešte kdesi behajú nejakí, ktorých budeme musieť zdiagnostikovať, ale určite ich nie je veľa, tak takáto možnosť liečby pre mňa predstavuje niečo neuveriteľné a zásadný zvrat v manažmente tohto ochorenia, bez ohľadu na tú jej finančnú náročnosť.
Tu sa naozaj bavíme o tom, že pacientovi nepredlžujeme život o pár týždňov, ale pacienta vraciame do plnohodnotného, kvalitného životného prostredia nielen s jeho prácou, ale aj s jeho rodinou a jeho sociálnymi aspektami života.
Pre vás to ale znamená, že nie ste len doktor, ale aj úradník.
Áno, som sekretárka. Tým, že sa dominantne venujem zriedkavým chorobám v oblasti imunitného systému, mám pomerne veľký počet niekoľko stoviek pacientov, ktorí sú liečení tzv. výnimkovými liekmi. To znamená, že ak u daného pacienta chcete takúto liečbu podávať, musíte pravidelne žiadať raz za 3 až 6 mesiacov zdravotnú poisťovňu o schválenie danej liečby, a pri tom počte sú to pre mňa plus mínus tri-štyri dni mesačne, ktoré strávim vypisovaním žiadostí do poisťovne.
Aspoň je táto práca úspešná?
Občas áno. V prípade hereditárného angioedému pre liečbu akútnych záchvatov musím povedať, že rešpektujú naše požiadavky, ktoré vyplývajú z charakteristík daného pacienta aj frekvencie záchvatov, ale v prípade dlhodobej preventívnej liečby som bohužiaľ zatiaľ úspešný nebol, ani kolegyňa, ktorá sa tiež venuje tomuto ochoreniu.
Pevne verím, že sa to čoskoro zmení, lebo pacientov, ktorí sú indikovaní na takúto finančne náročnú liečbu nie je veľa. My presne vieme v skupine našich pacientov koľko ich potrebuje takúto liečbu a jednoznačne musíme, najmä vzhľadom na nežiaduce účinky iných foriem liečby, sa snažiť o to, aby títo pacienti boli moderne liečení. Je to celosvetovo štandardne odporúčaný postu. Je veľmi dôležité, že sme súčasťou medzinárodných skupín, ktoré momentálne vypracovávajú štandardy pre liečbu tohto ochorenia. Chceme liečiť tak ako to vyžaduje 21. storočie a zabezpečiť týmto pacientom plnú kvalitu života, tak ako si zaslúžia.
Môžeme si dať na misku váh, či štát prispeje týmto pacientom na najmodernejšiu, najefektívnejšiu, ale nákladnejšiu liečbu, a na druhej strane získa produktívneho občana. Čo je väčší efekt a prínos aj pre štát.
Áno, efektívna liečba, aj keď je finančne náročná, má okrem priameho vplyvu na kvalitu života najmä na dosiahnutie kontroly daného ochorenia mnohé nepriame efekty. Napríklad zníženie práceneschopnosti, zníženie iných pridružených ochorení, ako už spomínaná depresívna alebo iná psychiatrická symptomatológia, zníženie spotreby inej zdravotnej starostlivosti ako napríklad vyšetrenie na urgentných pohotovostiach alebo hospitalizácia pacienta počas akútneho záchvatu.
Nehovoriac o tom, ak pacient naozaj opuchne a nemá dostatočnú liečbu, nezriedka ho musia intubovať, musí byť napojený na umelú pľúcnu ventiláciu, kým daný záchvat neustúpi. Takáto liečba má mnohé pozitívne výsledky a mnohé šetriace aspekty, ktoré určite treba brať do úvahy. Nikto z nás, ktorí sa zaoberáme zriedkavými chorobami určite nechceme čo najviac pacientov liečiť drahou liečbou, chceme ju naozaj používať iba u tých pacientov, ktorí sú plne indikovaní, a ktorí by ju mali dostať.
Skúsme si ešte veľmi stručne na záver zhrnúť, kde nájdu pacienti s hereditárnym angioedémom pomoc. Kde sú zatiaľ špecializované centrá?
Na Slovensku máme špecializované klinické pracoviská, ktoré zabezpečujú celý klinický manažment daného pacienta, ako aj riešenie špecifických situácií ako napríklad prípravu pacienta na operáciu, na pôrod a podobne. Zároveň máme pracovisko, ktoré zabezpečuje laboratórnu diagnostiku od genetickej až po ostatné aspekty, ktoré v prípade tohto ochorenia potrebujeme.
Klinický manažment a liečba týchto pacientov je zabezpečovaná v dvoch najväčších centrách. Najväčšie centrum je v Martine, kde je národné centrum pre hereditárny angioedém, ktoré má štatút expertízneho pracoviska pre zriedkavé choroby ministerstva zdravotníctva. Naše pridružené a veľmi dobre spolupracujúce centrum je v Bratislave v Univerzitnej nemocnici v Ružinove s pani doktorkou Hrubiškovou, s ktorou sa staráme o väčšinu týchto pacientov.
Pokiaľ má pacient podozrenie na hereditárny angioedém je dôležité vyšetrenie u spádového špecialistu, v tomto prípade klinického imunológa a alergiológa, ktorý zrealizuje základný panel vyšetrení, vylúči alergické príčiny a iné príčiny, a pokiaľ náš kolega bude mať podozrenie na ochorenie typu HAE, čiže hereditárného angioedému, následne nás kontaktuje a my pacienta preberáme do centra, dodiagnostikujeme ochorenie a následne zabezpečíme celý manažment a liečbu týchto pacientov.
Ďakujem veľmi pekne, zjavne by sa o tomto vzácnom zriedkavom ochorení dalo ešte dlho rozprávať. Na záver ešte možno jedna dobrá správa, tento rok by sa pre pacientov s HAE mala spustiť nová aplikácia My HAE, kde si pacienti budú môcť zaznamenávať priebeh atakov a rôzne ďalšie informácie, a tým uľahčí prácu aj vám lekárom. Ďakujem veľmi pekne, že ste prijali pozvanie do štúdia.
Ďakujem za pozvanie.