Či už bola v otázke americká zahraničná politika, národná bezpečnosť a vzťah k Rusku, McCain bol proti Trumpovi.
Prvé väčšie spory medzi politikmi siahajú do roku 2015, kedy Trump v oznámení svojej kandidatúry na prezidenta nazval mexických imigrantov dílermi drog a sexuálnymi násilníkmi.
Podľa McCaina išlo vtedy o urážku nielen Hispáncov, ale všetkých občanov. S vyjadrením nesúhlasil a uviedol, že hispánskych obyvateľov má Amerika rada.
McCain síce Trumpa v jeho kandidatúre na prezidenta pôvodne podporoval, svoj názor však zmenil po úniku nahrávok, v ktorých sa terajší prezident vychvaľuje sexuálnym obťažovaním žien.
Trump na druhej strane bývalého senátora kritizoval, že nie je vojnovým veteránom a nemôže sa tak uvádzať len preto, že ho zajali počas vojny vo Vietname.
Po stretnutí Trumpa s ruským prezidentom Vladimirom Putinom minulý november McCain uviedol, že Trump ohrozuje americkú politiku s heslom „Amerika na prvom mieste“ a za blízkymi vzťahmi s Ruskom videl ohrozenie národnej bezpečnosti.
Kritizoval aj nezdravý nacionalizmus Američanov, ktorý sa spolu s Trumpom začal šíriť.